Fue creada por la Ley 10.861, un 17 de octubre de 1919, a un año de la Reforma Universitaria.

Este jueves, la Universidad Nacional del Litoral (UNL) cumple 100 años y se ha convertido en testigo directo del crecimiento de la ciudad de Santa Fe y del desarrollo de toda una región. Nacida el 17 de octubre de 1919, la UNL forjó su prestigio y su excelencia de la mano de grandes personalidades que formaron parte de su historia, de los rectores que llevaron adelante sus gobiernos, de los símbolos que levantan con orgullo sus valores y de su enorme comunidad universitaria.

Su histórico Paraninfo fue testigo de las reformas constitucionales y recientemente del primer debate presidencial obligatorio.

Es hija del movimiento reformista que en 1918 proclamó al país y a toda América Latina sus ideas de comunidad universitaria libre y abierta, políticamente autónoma y aseguradora del carácter estatal de la enseñanza universitaria.

La Universidad es fruto de arduas gestiones de gobernantes y legisladores de la provincia y de la movilización estudiantil y de toda la ciudadanía santafesina. Nace como una universidad regional, ya que comprendía escuelas e institutos asentados en las ciudades de Santa Fe, Paraná, Rosario y Corrientes.

La creación de la Universidad revistió características novedosas debido a que abarcaba Facultades y escuelas ubicadas en distintas ciudades de la región.

En Santa Fe, se creó sobre la base de los estudios de derecho existentes en la Universidad de Santa Fe (desde 1889), y sobre la base de la Escuela Industrial (creada en 1909). Las primeras Facultades fueron la de Derecho y la de Química Industrial y Agrícola.

El edificio del Rectorado, cuya construcción finalizó en 1935, ha trascendido por los acontecimientos que en el mismo tuvieron lugar. Entre ellos cabe señalar que la sala del Paraninfo fue sede en dos oportunidades de la Convención Nacional Constituyente, en 1957 y en 1994.